Banyak sel-sel kanser boleh dibahagikan tanpa had dengan menghidupkan "suis abadi," trik kebanyakan jenis sel yang lain tidak boleh dilakukan. Kini, penyelidik telah menemui cara untuk litar pintas yang bertukar, yang mungkin melambatkan atau menghentikan penyebaran lebih daripada 50 jenis kanser, termasuk jenis kanser otak yang Senator John McCain meninggal dunia dari bulan lalu.
Dalam kajian baru, para penyelidik memeriksa sel-sel kanser otak glioblastoma yang telah dikeluarkan dari pesakit kanser, mendapati segmen kecil protein biasa yang disebut GABP adalah kunci dalam membolehkan sel-sel kanser untuk mengaktifkan suis abadi yang disebut. Apabila penyelidik mengeluarkan segmen protein itu, sel-sel kanser - kedua-duanya dalam pinggan makmal dan apabila dipindahkan ke tikus - berhenti berbilang besar dan berkelakuan seperti sel-sel semata-mata.
Para penyelidik, yang diketuai oleh Joseph Costello, seorang profesor bedah saraf dan pakar neuro-onkologi di University of California, San Francisco, berkata mereka berharap dapat membangunkan ubat yang dapat menghalang segmen kecil GABP, yang merosakkan sel kanser kunci mereka ke suis sambil mengelakkan merosakkan sel-sel lain. (Costello didedahkan dalam kajian bahawa dia dan pengarang bersama adalah pengasas Telo Therapeutics, yang bermitra dengan syarikat farmaseutikal GlaxoSmithKline untuk mencari molekul kecil yang berpotensi sebagai ubat.)
Penemuan itu diterbitkan hari ini (10 September) di dalam jurnal Cancer Cell.
Bahagian tidak berdaftar
Tanda tangan sel-sel kanser adalah keupayaan mereka untuk membezakannya. Hampir semua sel lain boleh membahagikan hanya beberapa kali sebelum mati. Pengecualian utama adalah sel stem, yang dapat membahagikan sepanjang hayat organisma untuk mengisi semua sel lain yang sedang mati, seperti sel darah dan kulit.
Sel hidup hayat selular ditetapkan oleh struktur yang dipanggil telomeres, yang menutup hujung kromosom, berkhidmat seperti aglet pada tali kasut. Dengan setiap bahagian sel, telomeres menjadi sedikit lebih pendek, sehingga akhirnya mereka terlalu pendek untuk melindungi integriti kromosom. Itulah apabila bahagian sel berhenti.
Sel stem melarikan diri dari kematian ini dengan menggunakan telomerase, sebuah enzim yang membina telomere. Secara tidak langsung, banyak sel kanser melakukan banyak hal yang sama, dengan memanfaatkan mutasi dalam gen yang dipanggil TERT, pendek untuk transkripase telomerase. Sel-sel kanser yang boleh menghidupkan gen ini boleh, seperti sel stem, membahagikan selama-lamanya.
Para saintis telah memahami penggunaan kanser untuk beralih keabadian selama bertahun-tahun. Penyelidikan sebelumnya telah mendapati bahawa lebih daripada 90 peratus daripada tumor mempunyai mutasi yang membolehkan pertumbuhan untuk mengaktifkan ekspresi TERT dan menghasilkan telomerase. Tetapi ubat kanser yang hanya menyekat telomerase telah terbukti terlalu toksik bagi pesakit, kerana ubat-ubatan mencekik sel stem juga membatasi keupayaan pesakit untuk menghasilkan sel darah baru dan sel-sel penting lainnya.
Berfokus pada glioblastoma, bentuk kanser otak yang paling agresif, kelompok Costello menemukan cara untuk membatasi akses ke sakelar abadi hanya untuk sel-sel kanser, sel-sel stem sparing. Khususnya, penyelidik mendapati sel-sel kanser menggunakan sebahagian daripada protein GABP, yang dipanggil GABPbeta1L, untuk mengaktifkan suis.
Protein GABP digunakan oleh banyak jenis sel untuk pelbagai tugas, jadi menghalang protein ini sepenuhnya akan memberi kesan buruk ke seluruh tubuh. Para penyelidik bukannya bereksperimen dengan hanya mengeluarkan elemen GABPbeta1L, menggunakan alat penyunting gen CRISPR untuk melakukannya.
Dan ia berfungsi. Protein GABP yang tidak mempunyai beta1L mempunyai kesan buruk terhadap sel-sel kanser tetapi tiada kesan pada sel-sel lain, menurut eksperimen yang dilakukan para penyelidik dalam hidangan makmal dan tikus.
"Penemuan ini menunjukkan bahawa subunit beta1L adalah sasaran dadah baru yang menjanjikan untuk glioblastoma yang agresif dan berpotensi banyak kanser lain dengan mutasi mutasi TERT," kata Costello dalam satu kenyataan akhbar.
Sasaran Glioblastoma?
McCain dan bekas anak lelaki Naib Presiden Joe Biden, Beau Biden, meninggal dunia akibat glioblastomas. Walaupun tidak diketahui secara umum sama ada bentuk glioblastoma mereka mempunyai mutasi promotor TERT, Costello memberitahu Live Science kemungkinan besar, mengandaikan bahawa 83 peratus glioblastoma mempunyai mutasi sedemikian.
Dr. John Laterra, ketua program Kanser Otak di Pusat Kanser Komprehensif Johns Hopkins Sidney Kimmel di Baltimore, yang bukan sebahagian daripada kajian ini, berkata penemuan itu "mempunyai potensi yang tinggi kerana diberi peranan TERT dalam memandu keabadian sel kanser dan keganasan glioma.
"Penemuan ini memberikan argumen yang menarik untuk kerja masa depan yang diarahkan untuk mengenal pasti yang menghalang GABPbeta1L atau pengawal selia lain" keupayaan GAPB untuk mengaktifkan suis abadi, Laterra memberitahu Live Science.
Beliau menambah bahawa ia adalah penting untuk meniru eksperimen ini dalam model tumor yang lain, lebih disukai yang diperolehi langsung dari sampel pesakit. Juga, walaupun sel-sel kanser yang kekurangan GABPbeta1L berkembang kurang agresif selepas pemindahan ke tikus, lebih banyak kerja pada tikus diperlukan, kata Laterra. Penyelidik perlu membuat satu percubaan untuk menentukan sama ada kanser yang telah dibangunkan pada tikus boleh dihentikan dengan menghalang atau membuang GABPbeta1L, katanya.
Costello berkata kumpulan dan kolaborator lain akan mengejar dua pendekatan secara selari: penciptaan ubat molekul kecil yang menargetkan GABPbeta1L dan pembangunan terapi berasaskan CRISPR yang dapat mengubah gen manusia supaya mereka tidak akan menghasilkan GABPbeta1L. Pendekatan CRISPR dilakukan untuk sel-sel kanser otak manusia yang ditransplantasikan ke dalam tikus dalam eksperimen ini. Para penyelidik bekerja dengan GSK dalam projek bekas itu. Kedua-dua pendekatan itu sangat eksperimen, dan akan mengambil masa beberapa tahun untuk berkembang, kata Costello kepada Sains Live.
