Bentuk tertentu leukemia cenderung menyerang awal hidup dan menjejaskan jauh lebih banyak kanak-kanak daripada orang dewasa.
Leukemia, yang mengganggu pertumbuhan sel normal dalam darah dan sumsum tulang, menyumbang hampir satu pertiga daripada semua kes kanser kanak-kanak, menurut American Cancer Society (ACS). Penyakit ini bermunculan dalam pelbagai bentuk, dan subtipe yang kebanyakannya memberi kesan kepada kanak-kanak biasanya berkembang dengan cepat dan memerlukan rawatan segera, agresif. Walaupun persamaan wujud antara leukemia kanak-kanak dan dewasa, bukti menunjukkan bahawa kanser tidak berkongsi akar genetik yang sama.
"Yang diketahui sejak beberapa lama adalah terdapat perbezaan genetik yang jelas antara kanser kanak-kanak dan kanser dewasa," kata Dr Thomas Mercher, pengarah penyelidikan hematologi-onkologi untuk Institut Kesihatan dan Penyelidikan Perubatan Nasional Perancis dan Gustave Roussy institut penyelidikan di Villejuif, Perancis. Kajian mencadangkan bahawa kebiasaan genetik spesifik yang dilihat pada sel-sel leukemia kanak-kanak mungkin timbul pada awal hidup, atau bahkan dalam rahim, tetapi bagaimana ini berlaku selangkah "secara umumnya tidak jelas," kata Mercher.
Sekarang, kajian baru menunjukkan bahawa leukemia kanak-kanak mungkin dapat merampas hanya sel-sel muda, membangun - seperti yang terdapat pada janin dan anak-anak - bukan sel dewasa dewasa yang dewasa.
Untuk menyiasat mengapa leukemia tertentu boleh menjadi mangsa pada sel yang tidak matang, Mercher dan rakan-rakannya mengumpul sampel genetik dari pesakit muda dengan bentuk leukemia myeloid akut (AML) yang sangat agresif dan mereplikasi penyakit dalam model tetikus. Kajian pasukan, yang disiarkan pada 29 Oktober dalam jurnal Cancer Discovery, menunjukkan mengapa kanser muncul pada awal hidup, sering sebelum anak yang terkena mencapai usia 2 tahun.
"Perubahan genetik yang kami pelajari di sini hanya terdapat pada leukemia kanak-kanak," tambah Mercher.
Umumnya, AML lebih lazim di kalangan dewasa berbanding kanak-kanak; penyakit itu menyumbang kurang daripada 25% kes kes leukemia kanak-kanak, menurut American Cancer Society. Walau bagaimanapun, subtipe jarang yang dipanggil "jenis leukemia akut myeloblastik jenis 7" (AML-M7) yang kebanyakannya muncul pada bayi di bawah umur 2. Kanak-kanak dengan bentuk lain AML mengembangkan penyakit ini kemudian dalam hidup, sekitar umur 6 tahun, dan menunjukkan kadar survival yang lebih baik daripada individu dengan subjenis yang lebih agresif, penulis menyatakan dalam satu kenyataan.
Bolehkah umur kanak-kanak pada masa-masa petunjuk tawaran penyakit tentang mengapa kanser ini mempunyai hasil yang berbeza? Untuk mengetahui, penyelidik melihat kepada gen kanak-kanak.
Mutasi Frankenstein
Kembali pada tahun 2012, pasukan itu mengumpul sel-sel leukemia dari kedua-dua kanak-kanak dan orang dewasa yang mempunyai AML-M7, menemui perbezaan utama antara bahan genetik pada kanak-kanak berbanding orang dewasa. Banyak sel kanak-kanak mengandungi gen yang telah bergabung bersama, gaya Frankenstein, untuk membentuk gen baru, hibrid. Secara individu, gen memainkan peranan penting dalam pembangunan sel darah, tetapi sekali terperangkap bersama, gen tersebut boleh mengarahkan sel untuk membina protein yang tidak biasa dan akhirnya berubah menjadi sel-sel kanser, para penyelidik berteori. Tiada "gen gabungan" ini muncul dalam sel leukemia dewasa tunggal, yang membayangkan bahawa pasukan mungkin berada pada sesuatu.
Selepas penyelidik menerbitkan penemuan awal ini, mereka dan saintis lain mendapati banyak bukti gen fusion dalam leukemia AML-M7. Tetapi tiada siapa yang tahu secara tepat apa gen hibrid ini atau mengapa mereka muncul hanya pada kanak-kanak.
Jadi, Mercher dan rakan-rakannya terus menyiasat, memfokuskan penyelidikan mereka pada gen gabungan yang dikenali sebagai ETO2-GLIS2. Welding bersama-sama dua gen biasanya berbeza, ETO2 dan GLIS2, mutasi ini muncul pada kira-kira 30% kanak-kanak dengan AML-M7 dan seolah-olah dikaitkan dengan respons buruk terhadap rawatan kanser dan kadar kelangsungan hidup yang rendah, para penyelidik menulis. Untuk mengetahui bagaimana mutasi ini menggerakkan kanser, pasukan itu memerhatikan bagaimana gen gabungan merampas kawalan sel stem hematopoietik, sel-sel yang biasanya menimbulkan sel-sel darah yang sihat tetapi dapat dirampas oleh leukemia.
Para saintis membangunkan model tetikus di mana mereka boleh menukar mutasi ETO2-GLIS2 "pada" atau "mati" dalam tisu yang diberikan di dalam tetikus. Mereka menjalankan eksperimen mereka pada kedua-dua tikus janin dan dewasa untuk melihat jika gen gabungan akan mempengaruhi sel-sel berbeza bergantung pada peringkat perkembangan sel.
Ternyata, itulah yang berlaku. Apabila pasukan mengaktifkan ETO2-GLIS2 dalam sel stem janin, protein yang dihasilkan seolah-olah merosakkan laluan selular yang biasanya menjadikan sel-sel menjadi sel-sel darah yang sihat. Pada asasnya, gen gabungan melancarkan "suis molekul" yang dengan cepat mengubah sel stem menjadi leukemia yang agresif. Menyekat pengaktifan ETO2-GLIS2 pada tikus janin yang sama membalikkan suis, membendung pertumbuhan kanser dan membolehkan sel stem menjadi darah biasa sekali lagi.
Sebagai perbandingan, sel stem dewasa muncul "lebih kurang terdedah untuk menimbulkan leukemia" apabila ETO2-GLIS2 diaktifkan, kata Mercher. Sebenarnya, gen gabungan tidak muncul sebagai pemacu utama perkembangan leukemia pada tikus dewasa.
"Tahap perkembangan sel-sel di mana mutasi itu timbul menentukan agresif dan jenis leukemia yang anda dapatkan," kata Mercher.
Hasilnya "menunjukkan bahawa lebih ramai orang harus memberi perhatian kepada persekitaran sumsum tulang janin," di mana sel stem hematopoietik dapat dijumpai, kata Dr Mignon Loh, ahli onkologi pediatrik-ahli onkologi di University of California, San Francisco, yang tidak terlibat dalam kajian ini. Persekitaran segera, atau niche, di mana sel stem janin berkembang kelihatan sangat berbeza dari persekitaran sekitar sel dewasa, katanya.
"Apabila anda masih bayi dan telah mengeram selama 9 bulan, ceruk itu cukup suci," kata Loh. Perbezaan penting antara leukemia kanak-kanak dan dewasa mungkin terletak pada bagaimana fungsi sumsum tulang di kalangan orang yang berumur dan bagaimana pesuruh kanser bahawa tisu untuk tujuannya sendiri, katanya.
Penyelidikan ke dalam ETO2-GLIS2 juga boleh menjelaskan bagaimana bentuk leukemia kanak-kanak lain bergantung kepada gen pemusnah, dengan syarat penemuan pasukan pada tikus berlaku pada manusia, kata Loh. Secara lebih meluas, penyelidikan lanjut mengenai sifat sel stem janin pada umumnya boleh mendedahkan saluran lain yang mana leukemia mengeksploitasi sel-sel berkembang, katanya.
"Mungkin terdapat sesuatu yang permisif mengenai sel stem seperti janin" yang membolehkan ia berubah menjadi kanser ganas, kata Loh. Jika penyelidikan masa depan dapat menentukan bagaimana mutasi kanak-kanak yang spesifik menyebabkan leukemia, ubat-ubatan boleh dimajukan untuk gerai atau menghentikan penyakit, tambah Mercher.
"Ia akan menjadi seperti kubur suci," kata Loh.
